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Analysis of Reference Value

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以下均参考自EP28-A3C (Defining, Estimating, and Verifying Reference Intervals in the Clinical Laboratory)

以下只是笔记，可能不会详细描述细节

Reference interval一般是一个范围值，假如我们想知道95%的区间，则相当于估计2.5%(lower)和97.5%(upper)分位数。在医学上，一般取upper作为主要的reference limit

对于reference interval的估计，EP给出了两个统计方法：

  • Nonparametric procedures，不对数据的分布有特定的要求，适合统计计算资源较少的实验室；但是对于样本量有一定的要求，若不满足则需考虑其他parametric方法或者更加robust的方法
  • Parametric procedures，一般需要将数据转化成符合正态分布（一般reference values都不怎么符合正态分布），并做正态检验确定，最后使用parametric的统计方法

对于上述的parametric method，一般推荐使用robust的方法；此方法可以认为介于parametirc和nonparametric方法之间，因此不受限于样本量的限制，同样也不需要reference value符合正态分布

对于上述的nonparametric method，通常样本量的最低要求为120例（当估计90% confidence limits）；如果实际情况允许的话，当估计95% confidence limits时，需要146样本量，当估计99% confidence limits时，需要210样本量

如果数据中出现outliers，首先考虑重测，若还是outliers则考虑删除；对于nonparametric method，需保证删除outliers后的样本量仍旧满足至少120例

对于识别outliers的方法，首先考虑visual检查样本的频率分布图，接着再考虑统计学方法，如下：

  • Dixon，计算D/R比例，一般以1/3作为阈值；不需要数据满足正态分布，但不太适用于2-3个outliers出现同侧的情况
  • IQR方法，使用比较常见的 Tukey's interquartile fences 方法，但是这个方法要求数据集满足正态分布
  • Horn，在IQR基础上，通过Box-Cox转化使得数据满足正态分布，这个相比IQR更加实用点

建议不要单独估算subclass的参考区间，除非：

the difference between the subclass means is at least 25% as large as the 95% reference interval estimated from combined (overall) sample of reference subjects

若想评估是否需要按照某个影响因素划分reference interval，可以考虑使用Z-test的方法做下测试：

  • 首先计算Z统计量
  • 接着计算Z*=sqrt(3(n1+n2)/240)
  • 然后若Z超过Z*，则需要划分
  • 也可以用标准差的方法，若s2超过1.5s1，则需要划分

上述判断是否划分的方法均需要数据满足正态分布，但可以通过另外一种方法来估计，比如查看两个subclass超出相互reference limit末端的比例

以上方法也可用于比较一个实验室的reference interval是否适用于另外一个实验室

Reference interval及其confidence interval的计算主要分成nonparametric method和robust method两种

前者原理比较简单，主要是根据rank排列，然后根据样本数和分位数计算对应的rank值，然后找出rank值在数据中相对应的数值

如：想估计95%的reference interval，样本数n为120，则lower limit的rank值r1=0.025*(120+1)=3.025，约为3；同理upper limit的rank值r2=0.975*(120+1)=117.975，约为118；最后根据3和118在数据列中找出对应的值即可

后者robust method相对比较复杂，手动编写计算过程需要参照文档的公式；若不想编写代码，可用现成的工具和R包：

以上是Reference interval的计算方法，至于confidence interval，EP也对其的计算过程也做了详细的说明

其中需要注意的是：对于nonparametric method，其有样本量要求，所以在置信区间的计算过程中，若样本量不达要求，也是无法计算的；此时最好还是使用robust的方法

对于上述的计算，建议参考MedCalc statistical software帮助文档来理解计算过程中的参数，然后使用referenceIntervals包来做最终的计算（因为免费哈，不然上medcalc也行的）

比如nonparametric method，若想reference interval和confidence intervel一起计算，则用refLimit函数，不然对于前者只用nonparRI函数即可：

referenceIntervals::refLimit(data$test, out.method = "horn", out.rm = FALSE, 
                             RI = "n", CI = "n", refConf = 0.95, 
                             limitConf = 0.95, bootStat = "basic")

对于robust method，可只用robust函数，或者：

referenceIntervals::refLimit(d, out.method = "horn", out.rm = FALSE, 
                             RI = "r", CI = "boot", refConf = 0.95, 
                             limitConf = 0.95, bootStat = "basic")

假如想将新的数据应用于旧的reference interval，首先需要考察下两个数据集是否有具有可比性，这时可以参考EP09，比如使用线性回归的方法，若线性一致性很好，就可以根据回归方程将旧的reference interval转化为新的，以便用于新的数据集

假如想使用其他实验室的reference interval，而自身没有已建立的reference interval，则可以考虑将自身的数据再其他的reference interval上做验证，如下：

  • subjective assessment，主观评价
  • 相当小样本(n=20例)的统计检验验证，前提地理位置/人口统计等因素没有重大的差异；然后测20例，少于10%的例数落到参考区间外；此外还可以尝试使用M-W U test，S-T test以及K-S test等方法，详情见EP文档
  • 大样本（n<120例）的参考区间评估，将较少的样本（n<120例）与较大样本集（已建立reference interval）作比较，做类似于subclass的比较分析，考察当两个数据集作为一个population下，是否存在subclass。或者robust的方法来建立一个reference interval（但区间会较窄）

以上为随笔，思路较为混乱，只供参考。。。。

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